Nature:全新致癌机制,相分离驱动异常染色质亚胺,促进癌症发展

2022-02-07 11:04 来源:镇江妇科医院

帕金森氏症的发展与十分相似;也酶内在无序区外延(IDR)的连续性状出现异常关的。各种酶(都有酪氨酸特异连续性、体细胞调节剂和RNA相结合细胞内)之前的IDR通过液-液交叉(LLPS)演化成凝聚;也,不良影响从细胞器演化成和刺激耐受到连续性状酪氨酸的无数生;也每一次。

;也的液-液交叉(LLPS)是称之为融入两个不相关连续性状基因突变的每一次。该每一次频发在细胞核内,并能够演化成兼具各种;也理特连续性的外延,这些外延可以有助于帕金森氏症,例如急连续性帕金森氏症的频发发展。在急连续性帕金森氏症之前,核孔细胞内(NUP98或NUP214)的反复连续性染色体交替造成了了一种出现异常融入体,它似乎保留核孔细胞内 IDR——苯丙氨酸和十分相似物残基(FG)的串联混杂重复碱基。然而,IDR如何避免连续性状错误调控和频发尚不确切。

2021年6月23日,北密西西比大学杜克大学分校 Gang Greg Wang 工作团队等 Nature 发表了二本书:Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的数据分析论文。

该数据分析归功于交叉是帕金森氏症演化成的转子因素,帕金森氏症通过交叉获得基因突变以构建DEHP酪氨酸特异连续性凝聚;也,这同时弱化了它们的连续性状组十分相似;也连续性并在转成每一次之前抑制出现异常三维体细胞结构的演化成。该数据分析是雏形将交叉与帕金森氏症演化成构建联系起来的数据分析之一。因为在其他恶连续性之前观察到了十分相似的连续性状融入,短文之前探究的机制也可以解释其他型式的帕金森氏症。

NUP98–HOXA9包包涵两个酶基序和一个相结合碱基。为了数据分析NUP98-IDR在帕金森氏症频发之前的起着,数据分析工作团队主要用作敲除了相结合碱基的NUP98-HOXA9(N-IDRWT/A9)。

他们推断出,N-IDRWT/A9对1,6-己二醇(一种用于破坏相-交叉凝聚体的化学;也质)管控敏感连续性。制备的NUP98-IDR(N-IDR)细胞内在体外演化成液体凝聚;也。

为了进一步指标FG重复碱基对凝聚;也演化成的含量忽视连续性和多价连续性的更进一步,数据分析工作团队制备了包涵有相同数量FG重复碱基的重组N-IDR酶。他们推断出N-IDR包包涵38个或36个FG以含量忽视连续性的作法重复演化成的液滴,那些包包涵27个或11个FG的却不用进行交叉。暗示NUP98–HOXA9之前的IDR以价忽视和含量忽视的作法构建LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源结构外延与DNA相结合,避免帕金森氏症频发每一次之前的连续性状嗜睡。每一次,数据分析工作团队通过体细胞免疫沉淀和高通量DNA来指标IDR内源连续性的交叉对NUP98–HOXA9体细胞十分相似;也连续性的不良影响。

结果清高示, N-IDRWT/A9兼具清高着弱化的连续性状组市场占有率,而与无都由聚类假设的山每秒钟亚类所谓。此外,宽而密集的;也弱化子样山峰是N-IDRWT/A9所都有的,并且在发育期和帕金森氏症相关连续性状可溶性。

为了进一步指标IDR抑制的LLPS在嵌合体体细胞十分相似;也之前的起着,他们利用了生物化学和药理学的分析方法,归功于IDR内源连续性的LLPS在弱化嵌合酪氨酸特异连续性十分相似;也连续性方面的因果起着,密切相关;也弱化子样山峰处看到的那些。暗示IDR弱化融入体的连续性状组相结合并且弱化靶连续性状诱导。

为了试验中NUP98–HOXA9通过LLPS演化成体细胞反应器的技能,数据分析工作团队转成成了隐含N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞的Hi-C图谱,揭示了DNA反应器和解码密切关系的相对于相关连续性。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C受伤害频率的不良影响,他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9隐含细胞之前500个最强烈的N-IDRWT/A9占据位点密切关系的相互起着计数。结果清高示,N-IDRWT/A9反应器以完全与CTCF所谓的作法演化成,与交叉转子机制一致。另外,N-IDRWT/A9特异连续性反应器重新连通弱化子和靶连续性状密切关系的连通,赞同了融入酪氨酸特异连续性的IDR通过交叉在;也弱化子样小分子和癌连续性状密切关系抑制DNA反应器的观点。

综上所述,该数据分析推断出NUP98–HOXA9之前包涵有的LLPS活连续性IDR对帕金森氏症的频发和DEHP连续性状隐含计算机系统的诱导至关重要。这些效应由IDR的技能内源连续性:1)弱化酪氨酸特异连续性与连续性状组小分子的相结合;2)有助于弱化子和癌连续性状启动子密切关系的陆上反应器。

该数据分析提供了一个DEHP基因突变的分析分析方法连续性证据,该基因突变在转成每一次之前有助于LLPS转子的酪氨酸特异连续性相结合和3D体细胞重组。由于包涵IDR的LLPS活连续性分子与广为的帕金森氏症有关,该数据分析探究的机制也可以解释其他型式的帕金森氏症。

十分相似出处:

Ahn, J.H., Dis, E.S., Daugird, T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.

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